医学遗传学

一、课程概述

医学遗传学（medical genetics）是用人类遗传学（human genetics）的理论和方法来研究“遗传病”从亲代传递至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。有时把侧重于遗传病的预防、诊断和治疗等内容划归为临床遗传学（clinical genetics）或遗传医学（genetic medicine）的范畴，而医学遗传学则侧重于遗传病的病因学、病理生理学的研究。然而，现代医学遗传学的概念比传统医学遗传学中的概念有了很大的扩充，它首先认为疾病是一个涉及内在（遗传）因素与外在（环境）因素的复杂事件，更侧重于从综合的角度比较全面地探讨和分析遗传因素在疾病发生、发展和转归过程中的作用。

由于疾病的发生、发展、转归以及疾病的精准诊断与精准治疗都涉及内在的基因因素，因此医学遗传学对于认识、了解、研究现代医学具有重要的意义。

二、先修课程

本课程突出遗传学、人类遗传学、医学遗传学的历史脉络、里程碑式成果的形成与思辨、学术分辨能力、前沿进展，在学习前需要具备一定的基础知识，才能更容易地理解和掌握。多数研究生在进入研究生学习阶段时，已经在本科阶段学习了生物化学与分子生物学、细胞生物学等课程。学习本课程之前应具备的基础知识主要包括：生物化学、分子生物学、细胞生物学等。

三、课程目标

通过本课程的学习，研究生将对医学遗传学的理论基础、现代遗传学方法有较全面的了解和认识，全面理解医学遗传学的历史脉络、里程碑式成果的形成与思辨、前沿进展，理解重要遗传病的病因、病理、机制、诊断与治疗，为研究生在利用遗传学思维、理论、技术在各自学科课题的学习、科学研究中打下良好的基础，启发研究思路，以利于今后的发展。

四、适用对象

本课程主要针对入学第一年的硕士研究生或部分专业入学第一年的博士研究生，适用于生物学和基础医学、临床医学、预防医学、药学等一级学科专业的研究生。在讲授理论的同时，还紧密结合医学遗传学实验进行实验技能培训，从理论和实践技能上综合提高研究生能力，使研究生树立正确的科学精神，对理论成果有科学的思辨能力，善于提出问题和解决问题。

五、授课方式

本课程的主旨是让研究生能在已有的基础理论学习的基础上，扩大科研视野，对历史上重大理论的形成有充分的了解和思辨的过程，从更高层次理解遗传学理论和技术问題及其在临床上的应用。授课方式为大课讲授与小班讨论和文献解读、思辨、经典实验、大数据为背景的案例等多种形式相结合。

六、课程内容

医学遗传学是现代医学科学中发展最为迅猛、变化最为剧烈的学科，早已融入医学的主流。由遗传医学衍生出的分子医学、个性化医学乃至精准医学，已成为现代医学的核心内容。因此，本课程拟阐述基础医学遗传学的精髓，紧扣临床的实用性，从以下5个方面予以介绍。

1.医学遗传学的历史和现状

以基因、基因组、人类基因组计划(HGP)、精准医学的发展历史为主线，详细阐述经典医学遗传学、病理遗传学、表观基因组学、精准诊断、精准治疗理论知识和技术方法的发展历程，及其在遗传病、罕见病、出生缺陷的发病机制、诊断、预防、治疗和预后中的重要作用及影响。

2.遗传病、罕见病、出生缺陷、复杂疾病的诊治和预防思路与原理及其进展

涵盖疾病尤其是遗传病的遗传方式的判定；干扰单基因病的系谱分析的因素，如致病基因的临床表达问题——外显率，疾病表型在家系和个体中的临床表现差异问题——表现度，常染色体隐性遗传病中的复合杂合子和双重杂合子问题，常染色体显性遗传病中的双亲正常疑问——嵌合体现象等；疾病基因的定位克隆原理；常用的权威遗传医学数据库(OMIM、GeneCards、UCSC GenomeBrowser、Ensembl、HGMD、ExAC等)和软件(Primer Premier、CodonCode、Aligner、PolyPhen、SIFT、ESEfinder等)等遗传学分析工具的使用方法；染色体病的诊断方法；CMA的原理及其在临床诊断染色体病中的使用；单基因病的诊断方法；作为基因诊断金标准的Sanger DNA测序技术；WES、WGS和三代DNA测序技术的原理及其在疾病基因鉴定、基因诊断中的使用；寻找复杂疾病基因面临的技术窘境；恶性肿瘤的分子分类；药物反应与基因；产前诊断、NIPT、PGD的原理及其在遗传病、罕见病、出生缺陷的预防中的使用；RNA干扰、反义寡核苷酸、CRISPR-Cas9在遗传病基因治疗中的应用。

3.表观基因组学与疾病

表观遗传学：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节等“无关”DNA序列结构改变的基因表达遗传变化的基本原理；表观遗传效应维系着各种不同细胞的特异的基因表达谱；表观遗传的异常所引起细胞表型的改变，诱导疾病发生的机制；主要表观遗传疾病。

4.遗传咨询与遗传大数据的解读

遗传咨询分为临床遗传咨询和非临床遗传咨询两类，临床遗传咨询关注的是与疾病相关的内容，而非临床遗传咨询则主要针对一般个体的基因检测与生物信息学分析结果进行解读，与疾病和健康密切相关。目前，遗传大数据的解读是临床遗传学的瓶颈。因此，重点介绍遺传咨询的步骤、方法和技巧；染色体病的实验室检测结果解读方法及其权威的参考文献使用；单基因病的实验室检测结果解读方法及其权威的参考文献使用；如何通过遗传医学数据库和文献的分析明确CMA、WES、WGS和三代DNA测序所测得的变异为致病性突变；AI与遗传医学的前景等。

5.遗传伦理

遗传学理论与技术及其在临床医学中的应用所涉及的伦理问题。

七、考核要求

课程考核结合平时课程成绩和考试成绩，其中综述报告、专题思辨、学术分辨能力占50%，开卷考试占50%。

八、编写成员名单

左伋（复旦大学）、傅松滨（哈尔滨医科大学）、张咸宁（浙江大学）、顾鸣敏（上海交通大学）、袁正宏（复旦大学）、黄辰（西安交通大学）、吴丹（北京大学）、谢小冬（兰州大学）、韩骅（空军军医大学）、王一鸣（中山大学）、彭鲁英（同济大学）